KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-arbetsgruppen har släppt uppdaterade riktlinjer för hur man bäst behandlar  ANCA-associerad vaskulit (AAV). Riktlinjerna ger råd om lägre kortisondoser eller, som alternativ till kortison, den nyligen godkända C5aR-blockeraren avacopan, för att nå remission/symtomfrihet, till priset av färre biverkningar än med tidigare högdos kortison. Liknande rekommendation gavs i EULARs (European League Against Rheumatism) uppdatering 2022.

Inga större ändringar

Det har inte gjorts några större ändringar i rekommendationerna kring diagnostik, prognosticering eller remissionsunderhållande behandling.

-Vi förväntar oss att den omfattande forskning, kliniska perspektiv och samlade expertis som reflekteras i dessa riktlinjer, kommer att bidra till bättre utfall, säger Jürgen Floege, professor vid Aachens universitet i Tyskland som arbetat med uppdateringen, i ett pressmeddelande. De aktuella förändringarna publicerades i Kidney International tidigare i år, dels i sin helhet, dels i sammanfattning av professor Floege.

AAV orsakar inflammation och skada i små blodkärl. Med tiden kan skadan bli permanent och leda till ärrbildning och att vävnaden helt förstörs. Detta kan ske i olika organ och när njurarna drabbas leder det till njursvikt. Sjukdomens uppkomstmekanismer är ännu inte helt klarlagda, men de senaste 10 åren har man funnit allt tydligare belägg för att den så kallade alternativa vägen inom komplementsystmet (en del av vårt medfödda immunförsvar) är involverad.

Sjukvårdskosrnader kan minska

Avacopan är en specifik antagonist för C5aR1-receptorn, en receptor som aktiveras av komplementfragmentet C5a, framtagen just för behandling av AAV. Genom att blockera C5aR1-receptorn motverkar avacopan aktivering av neutrofila granulocyter och inflammatorisk hypercellularitet som är typisk för AAV. Jämfört med kortison är läkemedelskostnaden högre, men sjukvårdskostnaderna kan ändå minska om fler patienter stannar i remission, njurfunktionen förbättras och vaskulitskoven blir mindre frekventa. Vårdbehovet på grund av biverkningar av långvarig användning av kortison kommer att minska och ett lägre sjukvårdsbehov och mindre sjukskrivning medför en ökad livskvalitet för patienterna.

Tydliga könsskillnader saknas

Den årliga incidensen för AAV, skiljer sig åt mellan olika länder. Incidensen av Granulomatos med polyangit (GPA) i södra Sverige ligger på 9,8/miljon invånare och år och 2003 var prevalensen 160/miljon. GPA förekommer i alla åldrar, medianåldern för diagnos är 68 år i Skåne och det finns ingen påtaglig könsskillnad. Incidensen av mikroskopisk polyangiit (MPA) i Skåne är 10/miljon och år medan prevalensen är cirka 94/miljon. Tydliga könsskillnader saknas och medianålder vid diagnos är kring 70 år. AAV är allvarliga autoimmuna systemsjukdomar som karaktäriseras av kärlinflammation och nekros. Femårsöverlevnaden ligger på drygt 72 procent. Vid såväl MPA som GPA drabbar inflammationen oftast de små kärlen i lungor och njurar, men de kliniska manifestationerna uppvisar ett brett spektrum. Drygt hälften av GPA-patienterna drabbas av lungengagemang (med t.ex. hosta, dyspné och eventuellt hemoptys) och upp till 80 procent drabbas av njurengagemang . Terminal njursvikt uppkommer inom fem år hos 15–38 procent av patienterna med AAV. Cirka hälften av GPA-patienterna recidiverar i sin sjukdom inom fem år. Det föreligger även en ökad morbiditet i hjärtkärlsjukdomar och även behandlingsassocierad morbiditet i form av bland annat infektioner, osteoporos, diabetes och malignitet. Sjukdomsorsakad organskada eller toxiska effekter av insatt behandling (såsom långtidsanvändning av kortison) kan leda till försämrad livskvalitet.

Val av behandling

Val av behandling görs utifrån sjukdomens allvarlighetsgrad, där begränsade former utan inre organengagemang kan behandlas med metotrexat eller mykofenolatmofetil i kombination med kortison, medan allvarligare former behandlas med cyklofosfamid eller rituximab i kombination med höga doser kortison. När remission uppnåtts ges underhållsbehandling med rituximab eller azathioprin i kombination med kortison i nedtrappningsdos.

Den kliniska effekten av avacopan studerades i en randomiserad, dubbelblindad fas 3-studie (CL010_168, ”ADVOCATE”). Studien inkluderade patienter som var 13 år eller äldre, med GPA (54,8 %) eller MPA (45,2 %). Patienterna hade aktiv sjukdom definierat som minst ett Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) major-kriterium, tre BVAS minor-kriterier eller förekomst av både proteinuri och hematuri och behov av behandling med cyklofosfamid eller rituximab. Patienter med mycket svår sjukdom såsom lungblödningar eller behov av dialys ingick inte i studien.

Avacopan i ett år

Av studiens totalt 330 patienter randomiserades 166 till behandling med 30 mg avacopan två gånger dagligen i 52 veckor, medan de 164 patienterna i jämförelsegruppen behandlades med prednisolon (nedtrappning från 60 mg/dag till 0 under 20 veckor). Utöver detta kunde extra prednisolon ges vid behov under studien till patienter i båda grupperna enligt fördefinierade regler. Alla patienter fick också bakgrundsbehandling med antingen rituximab eller cyklofosfamid.

Det primära syftet med studien var att utvärdera läkemedlets förmåga att uppnå och bibehålla sjukdomsremission. Studien hade två primära effektmått:

1. Remission v. 26, definierat som andelen patienter som uppnått 0 poäng på BVAS-skalan utan behov av administrering av kortison inom 4 veckor före vecka 26.
2. Bibehållen remission v. 52, definierat som andelen patienter som uppnått remission både vecka 26 och v 52 (BVAS=0) utan recidiv däremellan och utan behov av kortison inom 4 veckor före vecka 52.

Primära utfallsmått

De två primära effektmåtten testades sekventiellt för non-inferiority (”likvärdig med”) och superiority (”bättre än”). Studien uppnådde sina primära utfallsmått, det vill säga effekten var likvärdig för avacopan och jämförelsebehandlingen prednisolon med avseende på att inducera remission vecka 26 och bättre för avacopan än jämförelsegruppen med avseende på att bibehålla remission vecka 52.

Resultaten presenterades 2021 i New England Journal of Medicine av David Jayne et al.

Läkemedlets godkännande och tillgänglighet på den svenska marknaden har dragit ut på tiden och förhandlingar kring prisbild pågår fortfarande.

Läkemedelsverkets värdering:

ANCA-associerad vaskulit är ett allvarligt tillstånd där standardbehandling idag utgörs av kortison i kombination med annan immunmodulerande behandling. Patienterna löper en stor risk att utveckla kortisonrelaterade biverkningar, både på kort och lång sikt. Avacopan är med sin kortisonsparande effekt ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen, inte minst till patienter med hög risk för kortisonrelaterade biverkningar. Avacopan kan dock inte ersätta kortison fullt ut. Även avacopanbehandlade patienter kan behöva stöd av kortison under delar av behandlingsperioden. Säkerhetsprofilen för kombinationen avacopan och cyklofosfamid var mindre gynnsam jämfört med kombinationen avacopan och rituximab. Val av lämplig bakgrundsbehandling får göras från fall till fall.

NT-rådet kom 2021 fram till att avakopan kan beslutas på regional nivå och att man inte tänkte komma med någon rekommendation till regionerna.

Dyrare än kortison

Även på andra håll i Norden har tillgängligheten dragit ut på tiden och danska läkemedelsrådet rekommenderade t ex inte avacopan pga att det är betydligt dyrare än kortison och pga att man bedömmer det osäkert hur stor fördel läkemedlet faktiskt skulle innebära för patienterna.

I Norge har tongångarna varit likartade och prisförhandlingar pågår även där. Uppdateringen av AAV-avsnittet i KDIGO-riktlinjerna föranleddes av att avacopan godkändes som tilläggsbehandling för vuxna med allvarlig GPA eller MPA, i USA och i EU. Uppdateringen baseras på resultaten från kliniska prövningar som visar likvärdig effekt när det gäller att uppnå remission, bättre effekt gällande njurfunktion och minskade kortisonrelaterade biverkningar. Man flaggar samtidigt för att det fortfarande inte är helt klart vilka patienter som skulle ha störst nytta av avacopan och att långtidsdata > 1 år saknas. Kostnadseffektiviteten ifrågasätts också, med tanke på prisbilden för avacopan i nuläget. Långtidsuppföljning samt bättre biomarkörer som kan guida behandlingen bättre och leda till ny uppdatering av riktlinjerna inom en nära framtid, efterlyses.

En nyligen publicerad spansk studie (Manuel Macia et al Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research) kunde tydligt visa en kostnadseffektivitet för avacopan jämfört med kortison vid behandling av patienter med allvarlig AAV i Spanien.

Stort behandlingsgenombrott

Kortison beskrivs ofta som ”Satans tic tac” och likväl som det är livräddande kan det också ta liv till följd av allvarliga infektioner och andra kortisonrelaterade komplikationer. Flera studier understryker nu att högdos kortison inte är obligat vid AAV. Lågdosprotokoll och snabb insättning av kortisonsparande behandling fungerar mycket bra. Ännu bättre vore att (nästan) helt kunna avstå kortison – framförallt till de patienter som bedöms ha stor risk för allvarliga konsekvenser av kortison. Avacopan är det första läkemedlet i sitt slag och dessutom det första som utvecklats primärt för AAV. Andra alternativ är redan på väg och våra behandlingsriktlinjer kommer sannolikt att revideras flera gånger framöver. I väntan på hållbar prissättning finns läkemedlet tillgängligt via ”early access/compassionate use”.

Patienterna finns, behovet är stort. Detta är ett stort behandlingsgenombrott, men vilken betydelse det kommer att få för våra patienter och när – det får framtiden utvisa.

Av: Sophie Ohlsson, vetenskaplig sekreterare, SNF

Foto AdobeStock