Njurarna arbetar kontinuerligt med att filtrera blod och avlägsna gifter från kroppen. Tillstånd som kronisk njursjukdom (CKD) kännetecknas av en reducerad förmåga att utföra denna väsentliga funktion. CKD-förekomsten är i ökande vilket innebär att allt fler människor är beroende av dialys eller njurtransplantation för överlevnad. Utveckling av nya behandlingar kräver en förståelse för mekanismerna för sjukdomens progression, men forskare har inte kunnat modellera njurfiltrering utanför njurarna – förrän nu.
I en studie publicerad i Nature Communications, visar forskare vid Children’s Hospital Los Angeles en modell där njurarnas funktion kan studeras utanför sin normala biologiska kontext, vilket kan förändra forskningen för sjukdomar som CKD.
Njurarna innehåller specialiserade strukturer som kallas glomeruli. Inom varje glomerulus finns en filtreringsbarriär som består av två tunna lager av mycket specialiserade celler och ett membran som fungerar som ett selektivt filter. När blod rör sig genom varje glomerulus kan gifter och små molekyler passera, medan proteiner och andra viktiga komponenter hålls kvar i blodomloppet.
– Denna filtreringsprocess bryts ned hos patienter med njursjukdomar, förklarar Laura Perin, Ph.D., som är co-seniorförfattare till studien tillsammans med Stefano Da Sacco, Ph.D . Eftersom vi tidigare inte har haft en bra modell för att studera dessa processer, känner vi i dagsläget inte till mekanismerna som skadar glomerulus.
Dr Perin och Dr. Da Sacco bedriver forskning i GOFARR Laboratory for Organ Regenerative Research and Cell Therapeutics in Urology tillsammans med co-director Roger De Filippo, MD, vid CHLAs Saban Research Institute. Huvudförfattaren för studien var CHLA postdoktoral forskare Astgik Petrosyan.
Tillsammans studerar teamet nu strukturen hos glomerulus för att bättre förstå hur och varför deras förmåga att filtrera blod bryts ned.
– En stor utmaning inom njurforskningsområdet har varit att kunna studera glomerulus utanför själva njuren, säger Dr. Da Sacco. Speciellt eftersom den glomerulära filtreringsbarriären är mycket svår att återskapa i ett laboratorium med den teknik vi har haft att tillgå. På grund av detta har de flesta publicerade studier använt ett artificiellt membran mellan de två cellskikten. Men cellerna kan inte kommunicera över detta membran på samma sätt som de gör biologiskt. Detta har resulterat i modeller som inte riktigt överensstämmer med verkligheten, förklarar han.
Den kritiska komponenten som saknas i aktuella experiment är ett filter som är selektivt och möjliggör korrekt cell-till-cell-kommunikation. Dr. Da Sacco och Dr. Perin försökte få friska njurceller att växa på ett sätt som gjorde det möjligt för den naturliga glomerulära barriären att bildas, precis som sker i kroppen. Men med hjälp av specialiserade fackbehållare (Organoplates) lyckades forskarna med detta.
Glomerulus-modellen som fungerar nästan identiskt med den som finns i riktiga njurar, kallas Glomerulus on a chip. På ena sidan av cellerna lägger forskarna till vätska och på andra sidan samlar de in vad glomerulus filtrerar, det så kallade filtratet.
I sitt experiment tillsatte forskarna blodserum från friska individer. Utan att använda ett tillverkat filter, betedde sig glomerulus-modellen precis som mänskliga njurar förväntas verka: proteiner stannade kvar i serumet medan mindre molekyler passerade in i filtratet.
– Barriären, som våra celler naturligt bildade, är selektiv, precis som den skulle vara i en fullt fungerande njure, säger Dr. Da Sacco. Det är uppseendeväckande.
Den nya modellen representerar ett betydande språng framåt från den nuvarande forskningsstandarden.
– Vårt system beter sig som en biologiskt, fysiologiskt korrekt glomerulus, säger Dr Perin. Detta öppnar helt nya möjligheter för oss att förstå vad vi fortfarande inte känner till – vilka molekylära mekanismer som ger upphov till CKD och, ännu viktigare, hur man kan förhindra skador – ett mål som tidigare verkade avlägset.
Da Sacco och Dr. Perin har redan lyckats återskapa och studera sjukdomstillståndet i sin modell. När de adderade serum från patienter med CKD, fann de att glomerulus uppvisade samma typ av skador som observerades kliniskt: proteiner började läcka genom det komprometterade filtret. Proteinnivåerna som uppmättes i det experimentella filtratet matchade patientens kliniska filtratprover med en korrelation av cirka 90%.
Genombrottet banar väg för många kliniska tillämpningar. I den nya och växande eran av skräddarsydda mediciner kan metoden användas för att undersöka molekylära mekanismer för njurskada hos enskilda patienter. Sjukdomsprogression kan sedan övervakas över tid med hjälp av seriell blodprovstagning. Modellen kan också användas för screening av nya läkemedel före kliniskt test på människa.
Källa: Njurfonden.se
